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益生菌肠道微生物的化妆和多样性会产生负面影响,肠道菌是决定癌症治愈率的关键

发布时间:2019-12-13 05:14编辑:健康星闻浏览(169)

    研讨由派克研讨所的癌症免疫医治的科学家认为,益生菌肠道微生物的化妆和多样性产生负面影响,有能够减少癌症患者的应对检查点抑制剂医治的才能。虽然检查点抑制剂被认为是癌症的突破

    2 年前,有科学家报告说,有某些肠道细菌的老鼠对一种有效的新型抗癌药物有最好的反应。其他研究人员对此发现很感兴趣,但同时对这个结果持有保留意见,毕竟老鼠跟人类差别很大。但本周,两支团队提供了大量来自癌症患者的证据,表明肠道微生物群落——细菌、病毒和其他生活在我们消化道的微生物——有助于确定在使用免疫疗法药物治疗时肿瘤是否会萎缩。

    新型有效的癌症治疗方法能像箭一样准确射进免疫系统的核心,刺激它针对身体内的癌细胞作用。当药物有效时,免疫系统将会消灭肿瘤细胞,然而这些药物并非总是有效。事实上,它们有 60~70% 的可能性是失效的,因为这些药物无法使每位病人的免疫系统产生相同的功效。而根据一项最新的研究发现,这可能不是免疫系统的问题,而是肠道!

    • 而且近来成为诺贝尔医学奖的主题 - 这种范例的免疫疗法医治仅适用于20%至30%的癌症患者。

    这两项实验对一种名为 PD - 1 抑制剂的免疫疗法的反应进行了研究,研究结果发表在《科学》上。Jeffrey Weber 是纽约大学的免疫疗法研究员,他并没有参与这两项研究。他说:“这项实验是对微生物群落如何影响治疗结果的最好和最大规模的评估。”

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    PD - 1 是免疫细胞 T 细胞上的“检查点”分子。当有肿瘤的时候,这种分子被肿瘤用来降低宿主免疫活性,而 PD - 1 抑制剂通过限制 PD - 1 来对抗癌症。检查点抑制剂在癌症治疗中已经有了显着的效果,这些抑制剂可以多年来一直控制着某些癌症的发展。但是目前只有大约 25% 的患者对 PD - 1 抑制剂有反应。

    有些肠道菌可以在接收到癌症免疫疗法的刺激之前,先包围并训练免疫细胞来对抗癌细胞。如果没有微生物先启动这个机制,那么就算提供药物治疗,也只是徒劳无功。两篇发布在本周《科学》(Science)期刊的研究显示,对于缺乏肠道益生菌的癌症患者而言,癌症药物无法引起任何疗效,尤其是在服用抗生素之后。同时也发现对药物有反应的癌症患者,他们的肠道内部都有益生菌能刺激免疫系统释放出化学物质,使能够杀死癌细胞的 T 细胞迫不及待要执行任务。

    研讨人员仍然在寻找答案,为什么,近来发明一个人的肠道微生物组能够发挥感化。这些关于饮食,益生菌和抗生素的新发明为讨论增加了另一层复杂性。帕克研讨所研讨科学家克里斯蒂娜斯宾塞博士说:“初步研讨成果注解,服用益生菌能够会使检查点抑制剂对肠道微生物组的转变不太有效。”

    在 2015 年的一篇发表在《科学》的论文中,由法国维勒瑞夫 Gustave Roussy Cancer 校区的免疫学家 Laurence Zitvogel 领导的一个研究小组报告说,改变老鼠的肠道微生物群可以使其肿瘤对检查点阻滞剂做出更好的反应。另一个研究组报告说,不同的肠道微生物似乎解释了为什么来自两个不同供应商的老鼠对 PD - 1 抑制剂的反应不同。

    研究人员将人类癌症患者的肠道菌转移至患有癌症的无菌小鼠,而这些啮齿类动物将会反映出患者的命运。这些小鼠在得到没有作用的肠道菌后,对免疫疗法也不会有反应,但是这些小鼠若是得到有作用的肠道菌,则反之。而当研究人员将有作用的肠道菌移至原先对免疫疗法没有反应的小鼠时,小鼠竟能够反击癌细胞。

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    在其中一篇论文中,Zitvogel 小组研究了 249 个患有肺、肾脏和膀胱癌的患者的数据。其中 69 人在开始 PD - 1 抑制剂之前或不久后,为了治疗例如牙科或泌尿道感染而服用抗生素。他们发现,这些服用抗生素的病人很快癌症复发不幸去世。而众所周知,抗生素可以破坏肠道菌群。

    德克萨斯州大学(University of Texas)安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)的外科肿瘤学家和遗传学家 Jennifer Wargo 博士表示:“在研究患者和随后做的小鼠实验中,我们发现肠道菌确实会调节全身性和对抗肿瘤的免疫系统。”Wargo 博士正在计划进行临床人体试验,希望可以了解若对癌症患者进行粪便移植,是否能够提高免疫疗法的治愈率。

    第一作者的研讨。“这对我们来说是一个惊喜,因为益生菌通常被视为促进肠道和整体健康。然而,在这种情况下,数据注解情况不一定如此。“这是第一项明确研讨微生物组,饮食因素和癌症免疫医治疗效之间关系的研讨。研讨成果将作为11月9日至11月11日在华盛顿哥伦比亚特区华盛顿会议中心举行的癌症免疫医治学会年会的海报展现。

    然后,他们还研究了病人的肠道细菌的差异。在对 PD - 1 抑制剂反映良好的病人中,他们发现了一种名叫 Akkermansia muciniphila 的细菌。这种细菌与肠道黏液有关,很可能可以预防肥胖和糖尿病。当没有任何肠道细菌的无菌小鼠从这些反映良好的病人那里得到粪便移植的时候,它们在 PD - 1 抑制剂上的效果比得到对此抑制剂没有反应的病人的粪便的小鼠要好。而这些对这个抑制剂反应较差的小鼠则可以通过喂它们 A. muciniphila 来变成反应者 。

    除了 Wargo 博士的研究,在法国维勒瑞夫(Villejuif)古斯塔夫·鲁西癌症研究所(Gustave Rouss Cancer Campus)免疫学家 Laurence Zitvogel 博士领导的研究中,亦专注于研究一种称为“PD-1 抑制剂”的癌症治疗方法。PD-1 抑制剂是一种检查点抑制剂。一般而言,PD-1 是 T 细胞表面一种蛋白质。在没有癌细胞的情况下,它会扮演检查点的角色,防止过度免疫反应和自体免疫疾病。PD-1 透过和健康细胞表面的蛋白质 PD-L1 结合,PD-L1 会将抑制性讯号传递给 T 细胞,使它按兵不动,而不是攻击健康的细胞。

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    在免疫疗法中占有重要地位

    微生物组和癌症免疫医治的联系癌症免疫医治药物如检查点抑制剂经由过程参与免疫体系来反抗癌症。免疫体系由组成微生物组的肠道中的数万亿微生物重大调理。一个假定是,微生物组的变更能够会影响免疫体系,进而影响免疫疗法反抗癌症的才能。

    图 l 一种名叫 Akkermansia muciniphila 的肠道细菌可能可以提高病人对某种对于治疗癌症的免疫疗法药物的反应。

    狡猾的癌细胞常会穿上 PD-L1 当防护罩,因此可以逃脱 T 细胞发动的闪电战。如果药物阻碍 PD-1 与癌细胞上的 PD-L1 结合,这样 T 细胞便能攻击肿瘤细胞。然而,如同前面所述,PD-1 抑制剂的治疗方式常常失效。

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    MD Anderson 癌症中心位于德克萨斯州休斯顿。来自这里的由 Jennifer Wargo 领导的一个团队在另一篇论文中报道说,在患有黑色素瘤 的患者中,肠道微生物群落对于 PD - 1 抑制剂有没有效果也很重要。他们发现反应者有更多样化的微生物群落和更多特定的细菌。这个研究小组还发现,将那些对药物或未对药物作出反应的病人进行粪便移植到小鼠的时候,会对小鼠产生类似的结果。

    在这项新研究之前,Zitvogel 博士和她的同事注意到在最近的小鼠实验中,肠道菌相在对于癌症的免疫调节中扮演重要角色。如果这是事实,那么他们假设杀菌的抗生素会压缩 PD-1 抑制剂的影响。为了得知这个假设是否成立,他们观察了 249 名罹患肺癌、肾癌或膀胱癌的患者,其中一些患者在使用 PD-1 抑制剂治疗期间亦接受抗生素治疗。研究人员发现免疫治疗失败和使用抗生素之间有明确的关联。具体而言,与有同样病症且健康条件类似的患者相比,服用抗生素的 69 名病患其生存期较短,而且没有明显的癌症进程。

    这就是德克萨斯大学安德森癌症中心的帕克研讨所研讨员Jennifer Wargo在2017 年的科学论文中所展现的。她的团队注解,肠道中更多样化的微生物与对癌症检查点抑制剂的更好反响相关,而且某些范例的细菌,例如Faecalibacterium,与更好的成果相关联。

    Wargo 的研究中发现的有益的细菌与来自法国的研究小组发现的细菌不同。Wargo 的实验表明,有益细菌是 Faecalibacteriumand Clostridiales。北卡罗来纳大学教堂山分校的分子生物学家 Scott Bultman 说,原因之一可能是因为我们的微生物群落会因地理和饮食的不同而有所不同。他补充说道:“两队识别的物种之间存在一定的重叠”。

    接下来,研究人员检查 100 名癌症患者粪便检体的菌相,其中包含对 PD-1 抑制剂疗法有反应和无反应的患者。他们发现在某些类型的细菌丰富度上有很大的差异。结果显示对 PD-1 抑制剂有反应的患者,比较可能携带含有抗发炎性质的肠道菌 Akkermansia muciniphila (简称 A. muciniphila)。在小鼠实验中,A. mimipiphila 会刺激免疫细胞释放一种称为 IL-2 的化学讯号,目前已知其能调节 T 细胞并使 T 细胞发动攻击。亦即,以 A. muciniphila 治疗患有癌症的小鼠,可以将无反应的肠道菌相转变为有反应。

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    好的细菌似乎可以通过激活 T 细胞来增强这些药物的疗效。Wargo 的研究小组报告说,对于从反应者那里得到粪便移植的老鼠,它们的肠道和肿瘤有更多好的细菌。而 Zitvogel 的研究小组则发现了一种特殊的免疫信号分子,即叫做 IL12 的细胞因子。IL2 可能可以帮助凝聚 T 细胞,而 A. muciniphila 可以促进 IL2 的释放。

    Wargo 博士的研究有类似的发现。他们使 112 名罹患皮肤癌的患者接受 PD-1 抑制剂治疗。而研究结果也显示患者的肠道菌相和免疫疗法的成功与否有关。虽然他们的研究中并没有特别指定 A. muciniphila,但他们也指出有反应者的肠道菌相丰富度较高,也含有较多某些特定类型的细菌。同样地,他们也发现有些有益的微生物能引发 T 细胞作用的证据。

    他们还发明,用粪便移植将小鼠的微生物组改为“好的”微生物组与检查点抑制剂的更好反响有关。该研讨提出了一个问题,即经由过程饮食或药物使用来转变人类微生物组是否也会影响癌症患者对检查点抑制剂药物的反响。作为后续行动,Spencer,Wargo博士及其同事开始研讨饮食和微生物组在癌症免疫医治中的感化。

    Wargo 说,这项新的研究对于癌症治疗具有巨大的影响。首先,Zitvogel 认为在服用 PD - 1 抑制剂时,仅仅通过避免使用抗生素,可以将病人对此药物的反应从目前的 25% 提高到 40%。同时,Wargo 计划测试是否可以通过粪便移植 来控制肠道菌群,或者是否可以通过细菌治疗,来帮助增加 PD - 1 抑制剂在更多黑色素瘤患者中的疗效。这项由位于加州旧金山的帕克癌症免疫疗法研究所赞助的试验可能在 6 到 8 个月之内开始。

    以上这些研究结果皆表明肠道菌相在免疫疗法中占有重要地位,但这仍有很多问题待解决。比如说,这些细菌如何刺激免疫系统对抗癌症、是否存在副作用以及操纵癌症患者体内微生物相的潜在风险。

    Memorial Sloan Kettering 癌症中心的免疫疗法研究员 Alexandra Snyder 指出,粪便移植已经被用于治疗顽固的肠道细菌感染。她认为尽管计划严格的临床试验将会是复杂的,但现在是时候向前迈进了。她说:“我希望有一天我们能够将这些发现应用于对病人的治疗。”

    不过,正如 Wargo 和她的同事所做的结论:这些研究结果突显出我们能在接受阻断检查点免疫疗法的患者时,调控这些患者的肠道菌相,而他们也保证会在临床试验中对癌症患者进行快速评估。Wargo 博士补充:“你可以改变你的肠道菌相,这真的没那么难,所以我们认为这项研究是治愈癌症的新机会。”

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